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在监管系统方面，不同的监管机构可能对以下问题有不同的考虑，包括是否能够接受使用其他地区的参考数据申报上市等。
近日，欧盟委员会 (EC) 宣布，已批准EVRENZO(罗沙司他) 用于治疗与慢性肾病 (CKD) 相关的症状性贫血成人患者。
然而，就在欧盟获批前，罗沙司他研发企业珐博进(FibroGen)却收到了美国食品和药物管理局(FDA)的拒绝批准函。据珐博进发布的官方声明表示，其已收到FDA的一封完整回应函，涉及肾性贫血新药罗沙司他的新药申请。在FDA的回复函中明确指出：以目前的临床数据，FDA不会批准罗沙司他的新药申请，并要求珐博进/阿斯利康在重新提交新药申请之前，必须对罗沙司他进行额外的安全性临床研究。
罗沙司他是一种口服firsit-in-class小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF-PH)抑制剂，可通过增加内源性促红细胞生成素的产生、改善铁的吸收和动员以及下调铁调素促进红细胞生成。该成果已被授予2019年诺贝尔生理学或医学奖，以表彰William G。 Kaelin、Peter J。 Ratcliffe、以及Gregg L。 Semenza在阐述细胞感知和适应氧气变化机制中做出的杰出贡献。罗沙司他有可能改变慢性肾脏病(NDD CKD)贫血的治疗方法。
而药物却早在2018年12月就率先在中国获批，不仅如此，2019年8月，该药的新适应证获国家药监局批准，适用于非透析依赖性慢性肾病的贫血治疗，与此同时，也在当年通过价格谈判进入医保目录。
为何被FDA拒绝上市的罗沙司他会在中欧市场受到欢迎？FDA对罗沙司他的态度是否会影响该药在中国的市场表现？对此，珐博进中国总经理钟黎蕴华(Chris Chung)近日在接受21世纪经济报道独家采访时回应称，所有监管机构都遵循相同的基本原则。对于特定药物，监管机构在评估时，考量的因素包括每个地区未被满足的医疗需求的程度以及紧迫性，当地的患者群体和适应症等。
“在监管系统方面，不同的监管机构可能对问题有不同的考虑，包括是否能够接受使用其他地区的参考数据申报上市、是否可以对原研新药、或针对未有治疗方案的适应症的新药进行加速审评、是否能最终给予报销等，因此审查流程和时长各不相同。而珐博进尊重并遵守当地的政策和法规。”钟黎蕴华说道。
罗沙司他“首发”在中国
实际上，目前除美国外，全球主要医药市场欧盟、中国、日本、智利、韩国等均已批准罗沙司他上市。
早在2018年12月，国家药品监督管理局发布消息，通过优先审评审批程序批准1类创新药物罗沙司他胶囊(商品名：爱瑞卓)上市。当时，该药被认为是具有全新作用机制，是全球首个小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂类药物，用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病引起的贫血。
作为先于全球其他国家批准用于慢性肾脏病透析患者的贫血治疗药物，罗沙司他在中国的首发上市，被认为是我国首次成为全球首批First-in-class原创新药的国家。
而在谈及罗沙司他在中国的临床研究时，罗沙司他中国临床研究牵头者、上海交通大学医学院附属瑞金医院陈楠教授曾对21世纪经济报道记者表示，罗沙司他在既往接受过EPO治疗的透析患者中可有效纠正和维持患者血红蛋白(Hb)水平，且未见新的或非预期不良反应；在中国未接受透析治疗的慢性肾脏病合并贫血患者中，同样发现罗沙司他可有效纠正和维持患者Hb水平，且安全性良好。
也是基于此，罗沙司他的诞生被认为可以为我国肾病患者带来生命新希望，也是得益于多方推动，2019年11月，罗沙司他成功被纳入国家医保目录。
在罗沙司他出现之前，慢性肾脏病被公认为是我国继心脑血管、糖尿病之后最常见的重大慢性疾病。10.8%的患病率对于拥有庞大人口基数的中国而言，意味着沉重的医疗负担。贫血作为慢性肾脏病重要并发症之一，危害巨大，可加速慢病肾脏病进展、增加心脑血管事件的发生及死亡风险，并严重影响患者生活质量。
中国国家肾脏数据系统(CNRDS)2018年最新数据显示，即使在2018年，也仅有50%的透析患者达到Hb 11治疗贫血的目标，而在我们于2009年决定在中国以1.1类新药的名义在开发罗沙司他时，这项指标还要低得多。
钟黎蕴华也对21世纪经济报道记者表示，珐博进注意到，中国慢性肾病患者的病因构成情况与美国患者存在不同。在中国，超过50%的患者为原发性肾小球疾病慢性肾病，如IgA肾病等。而在美国，超过75%为继发性患者，其原发病主要为糖尿病、高血压和肥胖症。
钟黎蕴华表示，基于上述原因，我们相信中国的临床研究必须独立于美国及全球的临床研究，围绕中国的需求进行开展属于中国自己的临床研究。
“鉴于中国的人口规模和上市时间(超过两年)，中国一直是罗沙司他最大的市场。珐博进在中国以1.1类新药的形式开发了罗沙司他，这意味着我们在中国必须具备自己生产原料药及药物产品的能力。此外，这些生产设施是罗沙司他专用的，也正因如此，我们才能实现对罗沙司他产能和质量最大程度的控制和保证。”钟黎蕴华表示，目前，在新冠疫情肆虐的情况下，珐博进也重新审视了供应链。通过实现供应源本土化和多样化，以及增加供应链各个环节的库存水平，为新冠疫情可能导致的意外生产中断做好筹备。
备受争议的心血管副作用
FDA的此次决定也被认为是早有预兆。
两年前，FDA就曾认为，与现有的常规治疗手段促红细胞生成素(rHuEPO)相比，罗沙司他在对心血管副作用的认定标准之下并未体现出优势。为此，当时华尔街的分析师们也认为，这将为罗沙司他在美国的上市及后续市场情况增添许多不确定性，未来可能需要企业、监管部门、医院与市场各方进行再评估。
根据公开资料显示，FDA对于罗沙司他最初的PDUFA期限是2020年12月，但随后又将其审查延长至2021年3月，紧接着又延期至2021年8月。在等待FDA批准决定期间，珐博进于4月6日发表声明，承认为了使数据更有利而改变了用于分析罗沙司他心脏安全数据的标准。新数据表明，在降低患者发生心血管不良事件风险方面，罗沙司他可能并不优于达依泊汀α。受此影响，珐博进当天股价大跌43%。
2021年7月中旬， FDA咨询委员会公布了对罗沙司他治疗慢性肾病贫血的审查结果，委员会以压倒性的反对票数建议不批准罗沙司他的上市申请。
对于FDA拒绝批准罗沙司上市的决定，珐博进全球首席执行官在8月9日进行的公司二季度财报的投资者电话会议上表示，四月份数据披露后，公司启动了一项内部审查，以确保此类情况不会再发生。根据审查结果，用于心血管安全分析的基础数据是准确的，数据的完整性不存在问题。在向FDA递交的新药申请中，公司准确地计算并描述了两套分析，包括统计方法和所使用的认证因素。使用事后分层因素的统计被指定为主要分析，而使用预设因素的统计则是敏感性分析。
此外，负责统计分析的相关人员认为这是一种合理有效的分析和展示数据的方式。FDA在对罗沙司他的审核中并没有讨论使用事后认证因素一事，其决定与罗沙司他在全球临床试验中所采用的统计方法的问题无关。
目前，珐博进管理层已采取措施，进一步优化流程，并计划对临床数据管理、程序处理和分析报告实行独立的质量统一监督。
其实，欧盟获批依据的数据和美国FDA审评用的是同样的数据。但是，造成的获批结果却不一致。对于这一情况，钟黎蕴华认为，这一切都可以追溯到每个地区的独特考虑：未满足的医疗需求的程度和紧迫性、目标患者人群的医疗状况、临床实践标准以及最终的收益/风险比。
例如，美国FDA已表示，输血是慢性肾病患者的可行治疗选择。美国有一个强大的系统来维持输血的平衡供需。仅从中国的经验来看，可以看出中国的监管机构在评估针对慢性肾病贫血的创新候选药物时考虑的因素和美国不同。众所周知，在中国，输血的供应面临着巨大的挑战，输血治疗仅用于最严重的危及生命的情况。如果作为慢性肾脏病患者的贫血常规治疗，这不是一个现实的选择。
“医疗系统的差异也可能产生相应的影响。再次仅从中国的情况出发，中国是一个以医院为基础的医疗供应系统，透析都是在大医院的肾内科进行的，由接受过肾脏病专业培训的医生、护士和透析技术人员负责监督透析治疗。在美国，大多数的透析是在独立诊所进行的，通常没有医疗专业人员在场。这可能会导致对于某些风险的观点会存在差异。”钟黎蕴华强调，罗沙司他自2019年上市以来在中国收集到的信息，以及中国领先肾病学家的专家意见，珐博进对罗沙司他的安全性依然充满信心。
此外，珐博进在中国建立了全流程的药物安全和警戒系统，根据中国相关法律法规及国际指导原则，开展药物警戒活动包括不良事件收集，处理，报告，信号检测和评估以及风险管理。
把控全球监管背后风险
根据以往经验，通常，跨国药企的I期临床试验会在美国和欧盟五个主要国家同步进行，在不同的患者人群、医疗环境下进行同一款产品的研究。也是在这一背景下，近两三年来，临床试验全球化的趋势愈发明显，也是在这样的研发氛围之下，如果做好全球监管风险把控也成为重要一环。
在钟黎蕴华看来，确定临床试验是否在单一国家开展还是全球同步开展，是应该根据每个药物、每个适应症的需求来决定，这也取决于患者群体是否相似，治疗实践是否相似，以及监管机构认为批准终点是否相似。评估需要考虑上述这些因素，再根据项目进度、成本、监管风险、每种药物和每种适应症的商业潜力进行综合评估。
“药物开发是一项高投资、高风险的工作。有句话说，开发一款创新药物需要‘十年、十亿’的时间和资金投入。最近，一些未被发表的统计更将这个数字更新为15年、15亿美金。无论如何，创新程度越高，投资和风险就越大。需要通过建立合作伙伴关系来筹集资本，并可分担风险。”钟黎蕴华表示，药物研究、开发和商业化阶段都需要许多领域的专业知识，受规模所限，同一个企业很难具备所有的专业能力，除非是最成熟的跨国公司。即使有规模，也很难在每个领域都做到很优秀，并成为专家，因为治疗领域的范围很广。合作模式使双方可以各取所长，利用彼此的专业知识，实现药物开发的首要目标。
除此之外，如今，开放式创新是新经济时代企业突破增长极限、塑造全新竞争优势的必然要求。制药企业在临床试验及商业合作等诸多方面正在不断选择从外部获得互补性资源，如资金、新药研发技术、新药研发平台、生产场地等，缩短研发时间，降低研发和生产成本，加速创新药进入市场。
罗沙司他算是licensein/out的典型案例之一，该药由珐博进、安斯泰来和阿斯利康联合开发，阿斯利康主要负责美国、中国和其他市场，安斯泰来则主要负责日本、欧盟市场。
对于licensein/out的这一模式和趋势，钟黎蕴华表示认为，这是一个非常积极的趋势，但是否可持续，取决于中国医药生态系统是否有进一步优化的空间。
“药物开发取决于风险/回报率。回报是否值得成为先驱者并承担相关风险，还是仅仅做一个追随者？中国在”十四五“规划中提出要成为全球药物研发领导者的明确规划。在世界舞台上，从跟跑，并跑，走到领跑，这可能是一次非常激动人心的转变。迄今为止，罗沙司他依然是中国唯一一个首先批准上市的首创新药。”钟黎蕴华认为，这还需要提到的是药品生命周期。中国在创新药进入医保和专利法立法方面均取得了长足的进步，令人鼓舞，同时，也存在进一步完善和提高的空间，特别是对于像罗沙司他一样的“全球新”药、“中国新”药，它们所对应的风险/回报方面的评估应和me-too新药、生物等效药和仿制药等相比体现出差异化。
至于未来珐博进在中国市场的发展战略，钟黎蕴华明确，除了罗沙司他，珐博进还在中国启动了抗体药物Pamrevlumab 的III期临床试验。Pamrevlumab是一种针对纤维化疾病的单克隆抗体，有望用于胰腺癌、特发性肺纤维化和杜氏肌营养不良症的治疗。
（文章来源：21世纪经济报道）
文章来源：21世纪经济报道